Desde el descubrimiento de la enfermedad de Alzheimer, el diagnóstico de la "demencia de la enfermedad de Alzheimer" ha estado acompañado de un cierto grado de impotencia. La enfermedad fue observada por el Dr. Alois Alzheimer en 1906. Actualmente no existe una terapia que ralentice o incluso detenga la muerte de las células nerviosas en el cerebro, evitando así el deterioro mental. El profesor Thomas Arendt ha estudiado la enfermedad por más de 30 años; Él conoce el éxito y la frustración en el proceso de investigación.
Un estudio de Arendt Labs puede explicar algunos de los reveses en la transferencia de resultados de ciertos modelos animales que se utilizan con frecuencia en los estudios de la enfermedad de Alzheimer. El director del Paul Flechsig Brain Institute de la Universidad de Leipzig, que conoce los experimentos con animales, pregunta qué se puede aprender de los descubrimientos anteriores y qué piensa sobre el futuro.
El profesor Arendt ha desarrollado muchos métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer en modelos animales. Ningún paciente ha sido ayudado hasta ahora. ¿Por qué?
Prof. Thomas Arendt: Das ist genau das Thema unserer aktuellen Veröffentlichung: Es gibt eine Reihe an Genen, deren Aktivität mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang steht. Dies betrifft insbesondere Gene, die erst im Laufe der menschlichen Evolution zur Ausprägung gekommen sind. Die aktuellen Tiermodelle sind ausschließlich transgene Mäuse, die Entwicklung der Krankheit daher nicht gut abbilden können. Desde el punto de vista de la evolución, están demasiado lejos de la complejidad que enfrentamos en esta enfermedad. Esto puede interpretarse como una indicación de que debe haber un factor humano específico que haya causado esta enfermedad.
¿Sabes lo que podría ser?
Arendt: No sabemos qué es, pero nuestros resultados muestran que solo apareció en la historia reciente de la evolución. Y esta es la función cerebral que constituye a nuestros seres humanos. Genau diese Funktionen sind es, die durch die Alzheimer-Krankheit gestört werden. Creo que esto tiene que ver con el hecho de que: Los altos niveles de rendimiento del cerebro humano durante la evolución y la vulnerabilidad del cerebro en la vejez son las dos caras de la misma moneda, mientras que en la vejez, la vulnerabilidad del cerebro humano es ambas caras de la misma moneda, mientras que en la vejez, la vulnerabilidad del cerebro humano es ambas caras de la misma moneda, y en la vejez, la vulnerabilidad del cerebro humano es ambas caras de la misma moneda. Obviamente, los seres humanos no están destinados a envejecer. Esto no se puede replicar en modelos animales.
Entonces, ¿los experimentos con animales no son adecuados para estudiar la enfermedad de Alzheimer?
Arendt: He hablado explícitamente de modelos animales, es decir, de modelos animales que intentan replicar enfermedades humanas en animales. Esto no quiere decir que los experimentos con animales sean fundamentalmente inapropiados. Por supuesto, los experimentos con animales son importantes y siempre serán importantes porque no tenemos otra forma de entender los procesos dinámicos en el cerebro de los mamíferos. Sin embargo, debemos hacer un esfuerzo especial para comprender mejor el cerebro humano, por ejemplo, estudiando el cerebro de un paciente fallecido.
Por supuesto, este es un tejido muerto que ya no se puede usar para la investigación de biología celular. Sin embargo, el punto de partida de las nuevas suposiciones siempre debe provenir de la observación del cerebro humano. Las suposiciones resultantes deben verificarse en experimentos con animales. Esto no se puede lograr sólo con métodos in vitro, ya que la complejidad es demasiado baja. Con este fin, siempre necesitamos experimentos con animales.
¿Qué aspectos de la enfermedad de Alzheimer se pueden estudiar con los modelos animales de hoy y cuáles no?
Arendt: Hoy, debido a los avances en tecnología y métodos, hemos penetrado profundamente en los mecanismos moleculares de la vida. El único problema es que la biología opera desde el punto de vista de la biología celular, no solo desde el punto de vista molecular. La biología no es solo química, no se detiene allí. Sabemos que, a pesar de la gran cantidad de daños potenciales, todos los organismos tienen una respuesta muy limitada a estos daños, es decir, solo un número limitado de mecanismos de enfermedad.
Por lo tanto, estrictamente hablando, todas las enfermedades se remontan a tres principios básicos de biología celular: Estas son muertes celulares, como la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer, la regeneración celular, como el control de la división celular en el cáncer, o la inflamación. Todos estos principios juegan un papel en la enfermedad de Alzheimer.
Dificultades en los modelos animales
¿Qué debería hacer el modelo animal ideal en el estudio de la enfermedad de Alzheimer?
Arendt: Wir vergessen oft: Die Alzheimer Erkrankung entwickelt sich sehr langsam. Por lo general, durante varias décadas, el paciente no notó ningún síntoma. Después del diagnóstico, cuando aparecen los síntomas y la enfermedad ha estallado, hay una esperanza de vida de aproximadamente 8 a 10 años. Por lo tanto, el proceso de la enfermedad humana toma alrededor de 30 años para causar la muerte. En la investigación, a menudo ignoramos esto porque no podemos hacer un experimento que simula este proceso durante más de 30 años.
Der Auslöser dies es Prozesses, die erste krankhafte Veränderung, mussanfangs sehr klein Sein, um über die lange Zu den Großen Auswirkungen zu kommen. Eine gravieren de Veränderung würde deutlich schneller zum Tod führen. Desafortunadamente, hasta ahora la investigación no ha abordado el desafío de identificar esta enfermedad leve. Desafortunadamente, no tengo solución.
Pero para mí está claro: los modelos animales existentes de la enfermedad de Alzheimer causan daños relativamente agudos en los animales, lo que rápidamente conduce a la enfermedad. Esto es completamente diferente de la muerte muy, muy lenta de las células. Sin embargo, me gustaría subrayar que los mecanismos de biología celular de los ratones no son fundamentalmente diferentes de los de los seres humanos, y debemos probar estos aspectos una y otra vez en experimentos con animales para acercarnos a las posibles causas.
Können verschiedene Untersuchungsmethoden kombiniert werden, um die Schwächen von heutigen Tiermodellen auszugleichen?
Arendt: Tienes que combinar diferentes métodos de biología celular desde diferentes niveles. Esto es muy diverso. Un enfoque único no es suficiente. Por supuesto, no hay una respuesta integral. Para mí está claro: necesitamos conectar mejor nuestros conocimientos existentes. Cada investigador tiene un campo de investigación diferente. En este sentido, necesitamos salirnos más de la caja para ver las opiniones de los demás y cómo resumirlas en una teoría más completa.
¿Qué pueden hacer los métodos recientemente desarrollados, como los órganos?
Arendt: Con respecto a los diferentes sistemas in vitro, debemos darnos cuenta de que solo representan la complejidad del estado del cerebro humano en una forma muy baja. Los resultados obtenidos sólo son válidos en las condiciones en que se obtienen los resultados. Por lo tanto, no pueden trasladarse fácilmente al siguiente nivel superior de complejidad.
Por supuesto, en la investigación, necesito un enfoque reduccionista para que tenga menos complejidad y variabilidad en el experimento. Sin embargo, después de eso, tengo que volver a un nivel más alto de complejidad. En algún momento después de la muestra de órganos, tengo que trabajar en un órgano real. Por lo tanto, el método in vitro solo puede ser un experimento precursor. Los animales de órganos no contraen la enfermedad de Alzheimer. Los ratones o ratones no lo son, por una razón. Tal vez deberíamos considerarlo con más cuidado.
La base de los modelos animales es un concepto
Sin embargo, estos animales se utilizan como modelos de enfermedades. ¿Crees que esto es un problema?
Arendt: En la actualidad, la mayoría de los modelos de ratones transgénicos para la enfermedad de Alzheimer están impulsados por el concepto. Esto significa que siempre tienes una idea concreta. Estos cambios no son "pequeñas imágenes" de la enfermedad, sino que se realizan para estudiar las consecuencias de estos cambios. Si los cambios en los animales están realmente relacionados con la enfermedad ya no puede cuestionarse con modelos, sino que debe presumirse como dado.
Esto puede ser una falacia, porque los cambios que observamos en las diferentes etapas de la enfermedad también pueden ser el resultado de otros procesos, no necesariamente la causa de la enfermedad. Si algunos modelos animales no pueden continuar, esto puede deberse a que este método experimental no describe la cadena real de eventos que causan la enfermedad.
¿Siguen siendo los experimentos con animales parte del estudio de la enfermedad de Alzheimer? ¿Hay preguntas pendientes en el estudio de la enfermedad de Alzheimer que solo pueden ser respondidas en experimentos con animales?
Arendt: A pesar de todas las limitaciones que acabo de mencionar, a diferencia del sistema in vitro, en animales se puede estudiar la dinámica necesaria hasta cierto punto. Por ejemplo, por supuesto, también hay experimentos con animales crónicos en los que las personas pueden rastrear el desarrollo de cambios en el proceso de la enfermedad. Además de los experimentos con animales, no tengo otra opción, porque no hay otro sistema que me permita estudiar esta dinámica en este nivel complejo. En la actualidad, los experimentos con animales no pueden ser sustituidos por nada más.
¿Su nuevo descubrimiento es un revés o un progreso en el desarrollo del tratamiento?
Arendt: Es una cuestión muy filosófica. Por supuesto, puedes decir que cada nuevo conocimiento siempre está progresando. En principio, no estoy dispuesto a decir que el progreso en el conocimiento científico puede significar un revés. Nuestros resultados no nos acercan a las opciones de tratamiento. Pero muestran que debemos reexaminar muchas cosas y darnos cuenta de que algunos caminos pueden ser callejones sin salida. En el sentido de la adquisición de conocimiento, es importante que examinemos constantemente y críticamente nuestras premisas para estudiar la enfermedad de Alzheimer. En primer lugar, debemos centrarnos más en los programas de biología celular y, en segundo lugar, debemos centrarnos más en la dimensión humana.
El futuro de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer
En el estudio de la enfermedad de Alzheimer, actualmente hay varios desarrollos que conducen al campo de la investigación a otras vías, como los métodos neuroinmunológicos o la hipótesis de que la infección inicia el proceso de la enfermedad. ¿El estudio está en el camino correcto? Desde su punto de vista, ¿qué ayudará?
Arendt: Ich weißauch nicht, was Alzheimer verursacht, und bin nicht schlauer als andere Forscherinnen und Forscher auf diesem Gebiet. Wissenschaft lebt davon, dass wir andere wissenschaftliche Ansätze nicht geringschätzen. Daher würde ich immer sagen: ¡Les was neu ist und sich experient ellüber prüfen lässt, muss einfach gemacht werden! Es wird nicht alles zum Ziel führen, aber man wird Neues lernen, was bisheriges Wissen relativiert und in einem neuen Licht erscheinen lässt. Deshalb halte ich sowohl die immunologische en Ansätze als auch die Erforschung der natürlichen Funktion des Amyloid-Vorläufer protectein AP Pfür sehr sinnvoll und wichtig. Gerade letzteres ist ein völlig untererforschtes Gebiet. Da bin ich gespannt, wo das hin führt.
¿Cuándo se puede estudiar para comprender completamente la enfermedad y hacer que el tratamiento esté al alcance de la mano?
Arendt: A menudo me hacen esta pregunta. Por lo general, digo que tomará al menos una generación. Ich werde allerdings zunehmend skeptischer. Es könnte nämlich Sein, dass der Auslöser für den Krankheitsprozess in einem Mechanismus liegt, der unser Gehirnüberhaupt erst zu einem menschlichen Gehirn macht. Por lo tanto, la enfermedad de Alzheimer será un error. Esto significa que tratar de resolver este mecanismo desde el punto de vista terapéutico puede interferir con las funciones básicas de nuestro cerebro, lo que resulta en efectos secundarios fatales. Eso es muy difícil. Todavía no lo sabemos. Por supuesto, no podemos perder la esperanza, no tenemos más remedio que intensificar nuestros esfuerzos para continuar estudiando la enfermedad.
Desafortunadamente, como se ve en la actual crisis de corona: La sociedad a menudo no comprende completamente lo que es la ciencia y cómo funciona el acceso al conocimiento. Esto no significa que los problemas humanos se puedan resolver presionando un botón, ni significa que los investigadores en el laboratorio puedan inventar rápidamente una píldora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este no es el caso. Lleva mucho tiempo comprender completamente estos procesos, y es difícil resolver este problema con una píldora.
Originalarbeit:
Anne Nitsche, Christian Arnold, Uwe Ueberham, Kristin Reiche, Jörg Fallmann, Jörg Hackermüller, Friedemann Horn, Peter F. Steadler& Thomas Arendt: Los genes relacionados con la enfermedad de Alzheimer muestran una evolución acelerada de la psiquiatría molecular, marzo de 2020.
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