Defensa entre el ataque y la defensa

Abwehr zwischen Angriff und Verteidigung

Para que el sistema inmune no se desactive, los llamados genes MHC no deben ser demasiado variables, pero tampoco demasiado similares

dieciséis.Octubre de 2020

Biología evolucionaria

sistema inmunitario

Todo tiene su precio, especialmente por supuesto de salud. Am Max-Planck-Institut für Biología evolucionaria in Plön erforscht Tobias Lenz mit seinem Team, was die evolutionären Kosten für eine perfekte Immunität wären und warum wir nicht gegen alle Krankheitserreger immun sind.

Texto: Catarina Pietschmann

Schutzschirm sistema inmunitario: Ohne sein Abwehrsystem wäre unser Körper Bakterien und Viren hilflos ausgeliefert.

Raramente antes se ha hablado de patógenos e inmunidad tanto como en estos días. Die Corona-Pandemie hat deutlich gemacht, wie wertvoll ein starkes sistema inmunitario ist.Pero, ¿por qué los virus, las bacterias y otros siempre germinan para superar la defensa de nuestro cuerpo?¿No podría haber protección general y cuál sería el precio?

Tobias Lenz y su equipo analizan la competencia de los defensores y atacantes. Am Computer berechnen sie, wie das sistema inmunitario auf Krankheitserreger wie Lepra-Bakterien oder HI-Viren reagiert.Su objeto de investigación: los llamados genes MHC.

MHC significa "complejo principal de compatibilidad de tejidos" ("complejo de histocompatibilidad principal") y describe un grupo de genes que ocurren en todos los vertebrados.El hombre tiene seis de estos genes, que también se conocen como "antígenos de leucocitos humanos (HLA)". Diese Gene sind mit dafür verantwortlich, dass das sistema inmunitario Eindringlinge überhaupt als solche erkennen kann.Las proteínas de estos genes se unen a fragmentos moleculares que han dejado los patógenos que han entrado en células y los muestran en la superficie celular como en una ventana de taller. Patrouillierende Immunzellen erkennen sie dort als Fremdmoleküle und versetzen das sistema inmunitario in Alarmbereitschaft.

Pero, ¿cómo se manejan tan relativamente pocos genes en vista de la abundancia casi inconmensurable de virus, bacterias, champiñones y otros parásitos que apenas se escapa?La clave radica en la variabilidad extremadamente alta de estos genes: son los genes más variables en todo el genoma.."Del gen hla-b, uno de los genes MHC humanos, por ejemplo, tiene más de 4.000 variantes conocidas ”, dice Tobias Lenz.

Debido a la alta variabilidad de los genes MHC, se asegura que haya una proteína MHC adecuada para casi todos los intrusos.Si un cierto patógeno circula en una población, los individuos con la variante MHC correspondiente tienen una ventaja evolutiva.Tus transportistas solo caen enfermo o no en absoluto.Como resultado, la frecuencia de esta variante aumentará en la población.Si quiere tener éxito en el futuro, el patógeno debe reaccionar a él y cambiar para que la variante MHC ya no ofrezca protección.Una variante de genes diferente ahora se adapta al germen mutado, y la carrera evolutiva entra en la siguiente ronda.

La evolución siempre puede tomar una dirección diferente.Lo que ofrece una ventaja hoy puede ser inútil mañana.Pero no solo que los atacantes puedan mutar rápidamente y cambiar de generación en generación, a veces solo ocurre en ciertos lugares o en ciertos momentos."A largo plazo, ni una sola variante en la población no dominará, sino que habrá diferente una de las Alas", explica Tobias Lenz.En tal caso, los biólogos evolutivos hablan de un "polimorfismo equilibrado".

Evolución en el tiempo -lapse

Tobias Lenz en la bodega de peces en su instituto.El científico investiga no solo los genes MHC de los humanos, sino también los de Stichlingen.La gran variedad de variantes de MHC debe proteger a los peces de los parásitos, por ejemplo.

Lenz y sus colegas simulan la interacción entre los genes MHC y los patógenos en la computadora.Con programas especiales, la coevolución de los oponentes se puede seguir como en el lapso de tiempo.Además, los investigadores del pasado comparan los genomas de hoy y aprenden cómo las variantes MHC se han desarrollado con el tiempo.

Por ejemplo, en los esqueletos de un cementerio de la Edad Media en Dinamarca.Los muertos eran parte de una lepracolonía, ya que se construyeron en muchos lugares hasta los tiempos modernos para prevenir la enfermedad que a menudo era fatal.Hoy es curable gracias a los antibióticos en la mayoría de los casos..

En el sudeste asiático, Lepra todavía ocurre ocasionalmente.Algunas personas tienen una variante HLA que aumenta la susceptibilidad a esto.¿Podría ser que las personas con esta variante de la enfermedad han sido víctimas en Europa?"Junto con los investigadores de la Universidad de Kiel, en realidad hemos demostrado la variante HLA con más frecuencia en los huesos de la Edad Media, lo que la hace más susceptible a la lepra", dice Lenz.

Pero, ¿por qué la variante del gen ha durado a lo largo de los siglos y no fue víctima de la selección?"Como ahora sabemos, esta variante no solo tiene desventajas: por mal como la protege de la lepra, también preserva a sus portadores de la diabetes hereditaria tipo 1", explica Lenz.La selección negativa por lepra es, por lo tanto, una selección positiva a través de la protección contra la diabetes.Como resultado, la variante HLA se conserva en la población.

HIV ist ein weiteres Beispiel für balancierten Polymorphismus: Das sistema inmunitario kann das HI-Virus mit manchen HLA-Varianten besser in Schach halten als mit anderen."Pudimos demostrar que algunas variantes presentan una cantidad particularmente grande de antígenos diferentes del virus HI. So wird es für das sistema inmunitario besser sichtbar und kann effizienter bekämpft werden."En casos raros, la protección de estas variantes puede incluso llegar tan lejos que no se enferman con el SIDA.Las variantes menos efectivas, por otro lado, pueden ofrecer protección contra otro patógeno.

HLA-Varianten könnten auch daran beteiligt sein, dass das Sars-Co2-Virus nur bei einem kleinen Prozentsatz der Infizierten zu ernsthaften Symptomen führt. Da Corona-Viren schon seit langem unter uns Menschen kursieren, besitzen die meisten von uns Genvarianten, die die Viren erkennen können. „Wir sind zwar anfällig für Sars-CoV2, weil es verhältnismäßig neu ist, aber aufgrund der Jahrtausende langen Selektion ist das sistema inmunitario der meisten Menschen in der Lage, das Virus klein zu halten", sagt Tobias Lenz. Zurzeit untersucht er mit Kolleginnen und Kollegen aus aller Welt, inwieweit HLA-Gene hierbei eine Rolle spielen. Abwehr zwischen Angriff und Verteidigung

Peligro de enfermedades autoinmunes

Los genes MHC incluyen la información sobre la formación de proteínas en la superficie de una célula inmune (izquierda). Diese binden Molekülfragmente aus dem Innern der Zelle und präsentieren sie einer T-Zelle des sistema inmunitarios (rechts), die dann eine Abwehrreaktion auslösen kann.

Aunque miles de variantes de HLA diferentes ocurren en humanos, cada una de nosotros solo tiene un puñado de ello.La alta variabilidad tiene un lado oscuro: la autoinmunidad.

Las proteínas MHC están diseñadas para unir moléculas de bacterias, virus y otros parásitos y para presentarlas en la superficie celular.Allí, las moléculas externas son reconocidas por ciertas células inmunes, las llamadas células T.Aunque las células T ya están seleccionadas en el embrión, lo que solo reconoce las moléculas que no son de cuerpo y resolvieron a todos los demás.Sin embargo, este proceso de corrección no es perfecto, por lo que las células T siempre aparecen, las propias moléculas del cuerpo reconocen."Cuantas más variantes de HLA tenga una persona, más moléculas extrañas podrá presentar en el caso de los patógenos que pueden cambiar tan rápido como el VIH, ¡una gran ventaja!Desafortunadamente, también hay más moléculas de cuerpo debajo. Das kann zur Folge haben, dass das sistema inmunitario sich gegen sich selbst richtet und Autoimmunkrankheiten entstehen können.Esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad celíaca, psoriasis, enfermedad de Bechtere y muchos más están relacionados con ciertas variantes de HLA.

Variabilidad de HLA en el saldo

Óptimo de inmunidad: cuanto mayor sea la variedad de variantes MHC, mejor se protege el cuerpo contra los patógenos y los parásitos. Gleichzeitig sinkt aber auch die Toleranz des sistema inmunitarios.Con baja variedad, este peligro es menor, pero la susceptibilidad a las enfermedades crece.

En el curso de la evolución, la diversidad de los genes HLA parece haberse establecido en un nivel óptimo."Por lo tanto, estamos adecuadamente protegidos de los patógenos, al mismo tiempo el riesgo de enfermedades autoinmunes se mantiene bajo", dice Tobias Lenz.Pero, ¿todavía se aplica esto en la higiene de nuestro hoy en día?En muchos países, las enfermedades autoinmunes aumentan, ¿una indicación de que el equilibrio entre la defensa de la infección y la enfermedad autoinmune ha cambiado a favor de este último?"Bien podría ser que el número de nuestros genes HLA sea demasiado alto para hoy."

Por lo tanto, la diversidad de los genes inmunes influye en la susceptibilidad tanto a las enfermedades de infección como a las enfermedades autoinmunes. Auch bei Krebs könnten das sistema inmunitario und die HLA-Gene eine Rolle spielen, denn Immunzellen können die sich unkontrolliert teilenden Zellen erkennen und eliminieren.Algunos tumores ya están destruidos en las primeras etapas.A veces, un tumor comienza a encogerse de una manera aparentemente milagrosa en la etapa avanzada. Dies kann der Fall sein, wenn eine der in Tumoren häufig auftretenden Mutationen dazu führt, dass das sistema inmunitario die Tumorzellen plötzlich als fremd erkennt und angreift.

Terapia efectiva del cáncer

Degenerar células pigmentarias fuera de la piel. Ein sistema inmunitario mit vielen HLA-Varianten kann Krebszellen wie diese leichter erkennen und bekämpfen.En consecuencia, la inmunoterapia para pacientes con cáncer de piel con alta variabilidad es más efectiva, pero el tratamiento en tales pacientes también causa inflamación con más frecuencia.

Junto con los oncólogos del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en Nueva York.Tal tratamiento con los llamados inhibidores de punto de control está destinado a hacer que las células inmunes actúen contra las células propias del cuerpo no controladas. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem Hautkrebs besser wirkt, wenn sie eine hohe Vielfalt an HLA-Varianten besitzen", sagt Lenz.Sin embargo, también hay efectos secundarios frecuentes de la inmunoterapia, como reacciones inflamatorias, como erupciones, inflamación hepática e intestinal, con los genes HLA.

Auch bei der Krebsabwehr gilt es für das sistema inmunitario also die Balance zu wahren, zwischen der Bekämpfung von Tumorzellen einerseits und der Vermeidung von Autoimmunerkrankungen andererseits.Si desea tener un sistema de defensa completo, debe aceptar que podría dirigirse a su propio cuerpo, un precio que sería demasiado alto. Und so wird das Heer an Krankheitserregern auch künftig immer wieder Wege finden, unser sistema inmunitario zu überlisten.

Llegué al grano:

MHC-Gene produzieren eine Fülle unterschiedlicher Proteine, mit deren Hilfe das sistema inmunitario Eindringlinge erkennen kann.

Algunas variantes de MHC protegen contra ciertos patógenos, pero también pueden desencadenar enfermedades autoinmunes.

Cuantas más variantes tengan una persona, mejor se prepara contra los patógenos.Sin embargo, el precio de esto es un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes.Por lo tanto, todos solo tienen un número limitado de estas variantes genéticas.

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