Se dice que la toxina del pescado viscoso contiene un nuevo analgésico, una molécula de la mamba que ayuda con los problemas renales. Pero a pesar de los prometedores resultados de la investigación, hasta ahora solo han prevalecido un puñado de medicamentos elaborados a partir de toxinas animales. Algunos expertos culpan a la industria farmacéutica, que evita el riesgo. Un estudio publicado recientemente muestra que la probabilidad de encontrar una sustancia eficaz en un producto natural es órdenes de magnitud más alta que la tasa de éxito de otras estrategias.
Consejo de escucha:
"Los escorpio producen una molécula que se une a las células cancerosas. Por lo tanto, si alguien tiene un tumor cerebral, puede inyectarlo por vía intravenosa y milagrosamente encuentra su camino a través de la barrera hematoencefálica y se adhiere al tumor". "Los venenos son muy variables - ya sea que provenga del escorpión, que provenga de las arañas, que provenga de serpientes - que tienes una gran selección ". "Observamos el veneno de una mamba e identificamos una molécula de proteína llamada mambaquaretin. En ratones con quistes de riñón, detuvo el avance de la enfermedad". "Eso es algo que sigo diciendo: Sí, hemos sabido lo grandioso que es en realidad durante 50 años, pero sucede muy poco".
Caliente y húmedo: la vida en la granja de serpientes
"Así que aquí estamos en la habitación donde los empleados se ponen la ropa de trabajo. El diseño es muy simple: pantalones blancos, remera blanca. Y las botitas aquí que la serpiente no puede morder". Un vestuario en la granja de serpientes de la compañía farmacéutica Nordmark en las afueras de la pequeña ciudad de Uetersen, cerca de Hamburgo. Petr Kliment, un hombre alto, de cabello gris y barba larga, dirige la instalación. "Bueno, ahora estamos realmente en - lo llamamos el sector orgánico. Así que en realidad en la granja de serpientes. Eso ahora es parte de la cría de animales". Un largo pasillo con juntas cuidadosamente selladas; para que se mantenga caliente y húmedo. Las serpientes viven detrás de cuatro puertas blancas y pesadas: víboras malayas. Actualmente hay alrededor de 1.000.
"No es un zoológico, como puede ver. En realidad, es más como tener animales en el laboratorio. Las demandas para nosotros son completamente diferentes a las de un zoológico. Escuchamos el aire acondicionado: tenemos 15 cambios de aire por hora con aire fresco todo el tiempo. Que todo se lleva a 20 grados y 80 por ciento de humedad relativa, no aquí ahora, sino con los animales al final. Y eso es algo que consume muchísimo tiempo ". Otro pasillo se bifurca a la izquierda de la cerradura. Una ventana en la pared abre una vista de la habitación contigua: jaulas llenas de ratones; un suministro bullicioso de presas de serpientes vivas. Un poco más lejos está el sistema de limpieza, una especie de lavavajillas de gran tamaño para jaulas de serpientes. Cajas de plástico sucias se amontonan contra la pared. Huele a pescado. En algunas de las jaulas hay excrementos y pieles pegadas. Uno es tan completo y plástico que parece que un reptil viviente yace en la caja. "Comencé con los venenos para serpientes, con el aislamiento de los componentes individuales de los venenos para serpientes, también con la elucidación de la estructura de los componentes individuales, y también examiné el eficacia. Y luego me dediqué relativamente a otras cosas: examiné insectos, insecticidas ".
Investigación peligrosa por su cuenta
Dietrich Mebs mira por encima de la montura de sus gafas negras y se pasa la mano por la calva. Ha sido profesor jubilado durante diez años, pero todavía trabaja regularmente en el Instituto de Medicina Forense del Hospital Universitario de Fráncfort del Meno. Ha tenido una pasión por los venenos para animales desde su juventud. En 1964, como estudiante, casi resultó ser su perdición. Fue entonces cuando decidió investigar por su cuenta el veneno del crustáceo norteamericano de Gila. Consiguió una copia por transporte aéreo desde EE. UU.
Prof. Dietrich Mebs (Deutschlandradio / Lennart Pyritz)
"Lo guardé en casa en un terrario. Y, por supuesto, lo intenté, tiene su glándula venenosa en la mandíbula inferior, ¿cómo puedo sacar el veneno de allí ahora? Intenté succionarlo y así sucesivamente. Y en uno de en esas ocasiones se dio la vuelta y me mordió el dorso de la mano. Y después de unos buenos cinco minutos prácticamente me desmayé ". En el hospital, Mebs recibió adrenalina e infusiones de los médicos; en ese momento, aún se desconocía qué hace exactamente el veneno del lagarto crujiente en el cuerpo. "Gracias a Dios, mi madre estaba cerca. Y si no hubiera sido por ella, habría tenido un colapso circulatorio. Porque el veneno afecta muy específicamente al sistema cardiovascular". El crustáceo de Gila tuvo que mudarse después del incidente. "Por intervención de mi madre, fue trasladado al Zoológico de Frankfurt". Dietrich Mebs luego recolectó caracoles cono en Filipinas y tritones en Norteamérica. Dedicó medio siglo al estudio de los venenos animales. Y durante tanto tiempo ha creído que pueden ser de gran utilidad para la medicina, especialmente porque hay innumerables especies venenosas. "Casi se puede decir que hay representantes en todas las clases de animales y en cada orden de animales que producen veneno". Un número particularmente grande se puede encontrar en medusas, insectos, arañas y serpientes, pero también entre los mamíferos: los ornitorrincos machos llevan un espolón venenoso en sus patas traseras; Los loris lentos asiáticos forman una secreción tóxica que lamen en su pelaje.
Toxina de pez limo, hormiga de fuego y veneno de escorpión
Bloquear el sistema nervioso, disolver los glóbulos rojos, paralizar los músculos respiratorios: las toxinas animales se han desarrollado durante millones de años para actuar de manera rápida y específica. Precisamente por esto, pueden presionar todo tipo de botones en el cuerpo. Dietrich Mebs cree que hay que levantar el tesoro. Y, de hecho, los estudios individuales despiertan repetidamente la esperanza: un componente del veneno de las hormigas bravas podría aliviar las enfermedades de la piel. Se dice que la toxina del pez limo sirve como base para nuevos analgésicos. Los ingredientes activos del veneno de escorpión podrían usarse para marcar tumores. Las enfermedades de la demencia también están en la lista. "Sabemos que muchos venenos contienen sustancias activas, ya sean péptidos, ya sean alcaloides que tienen un efecto específico sobre el sistema nervioso. Y allí tenemos numerosas enfermedades, incluidas las enfermedades crónicas y degenerativas, en las que todavía desconocemos: ¿Puede algo ser tratado? "
Se estima que existen alrededor de 200.000 especies tóxicas. Cada uno de ellos tiene una secreción específica, a veces formada por cientos de componentes. La mayoría son moléculas de proteínas. Muchos de ellos son pequeños, solo están formados por una cadena de hasta 100 aminoácidos y se denominan péptidos. Además, el veneno de serpiente, por ejemplo, también contiene lípidos, moléculas de azúcar e iones metálicos. A pesar de esta abundancia, Dietrich Mebs solo puede pensar en cinco ingredientes activos de venenos para animales que han llegado a la farmacia.
"En primer lugar, hay un ingrediente activo que reduce la presión arterial. Luego, solo en los últimos diez años, la gente también ha encontrado ingredientes activos que alteran la coagulación sanguínea. Heloderma sospechosum, que es aproximadamente comparable a la acción de la insulina".
Se busca póster del monstruo de Gila
Monstruos de Gila: lagartos robustos, de color negro y rosa; Prefiero comer huevos de aves y reptiles.
Ocurrencia: áreas desérticas en México y el suroeste de los Estados Unidos. Veneno: liberado de la mandíbula inferior; causa dolor severo y mala circulación; potencialmente fatal para los humanos "Y del veneno del caracol cono un ingrediente activo que puede usarse para aliviar el dolor".
Perfil de caracoles cono
Caracoles cono: moluscos carnívoros; use un tipo de arpón del propio cuerpo para cazar, a menudo con carcasas de estampados brillantes. Ocurrencias: mares tropicales, incluso en arrecifes de coral. Veneno: mezcla de varios cientos de componentes; actúa sobre el sistema nervioso; potencialmente fatal para los humanos
“En estos congresos internacionales, que tratan sobre estos principios activos, no se ve ni un solo representante de la industria farmacéutica, lo que en realidad es una señal de ello: no hay ningún interés”. La sala de emergencias de la granja de serpientes en Uetersen: Petr Kliment señala una tumbona en la pared. En un refrigerador, se apilan 70 ampollas de antisuero en pequeñas cajas de cartón naranja con letras tailandesas y una foto de una serpiente acurrucada.
"Sí, la filosofía detrás de esto es esta: somos cuatro empleados aquí. Si algo le sucede a alguien hoy, en realidad puede usar 20 ampollas con una mordedura severa. Pero tenemos que seguir trabajando mañana. Así que tenemos que tener suficiente de nuevo para para poder reaccionar de nuevo ante un segundo accidente inmediato si fuera necesario ". De vuelta al salón principal. Petr Kliment abre una puerta herméticamente cerrada. La mirada cae en una habitación sin ventanas y muy iluminada. El calor húmedo dificulta la respiración. "Ya puedes ver que es acogedor. Sí, y así es como guardamos las serpientes. Las serpientes se mantienen individualmente. De hecho, no parece particularmente estético. Pero eso en realidad se debe a lo que hacemos aquí".
Investigación en la granja de serpientes
Izquierda y derecha a lo largo de la pared: marcos metálicos enrollables; a cada lado 20 cajas de plástico rotuladas sistemáticamente con tapas de celosía. Una víbora malaya yace en cada una de las cajas: a veces acurrucada, con la cabeza apoyada en su cuerpo. A veces estirado a lo largo de la pared de plástico. Los animales tienen dibujos de color amarillo y marrón; aproximadamente tan largo como un brazo; la cabeza triangular y claramente separada del cuerpo. Algunas serpientes son significativamente más grandes que sus vecinas: estas son las hembras.
Malayo Pit Viper (Kreutz)
"Esta especie se encuentra en el sudeste asiático: Tailandia, Camboya, Vietnam, Malasia, hasta las grandes islas de la Sonda. Nuestros animales provienen de Malasia. La mayoría de ellos, sin embargo, han sido criados en cautiverio durante generaciones". Desde que salen del huevo hasta su muerte natural después de unos diez años, los animales permanecen en la granja de serpientes y producen veneno de por vida, dice Petr Kliment. Puede provocar hemorragia interna y la muerte de miembros enteros.
Buenos contactos con la escena de los animales venenosos.
"El efecto venenoso también es mortal para los humanos, sí".
"El veneno de serpiente afecta principalmente al sistema cardiovascular. Sabíamos de esto antes de lo que sabíamos sobre el sistema nervioso. Por eso fue más fácil para los científicos desarrollar fármacos cardiovasculares con veneno de serpiente. Pero ahora también podemos trabajar con animales más pequeños. Su veneno A menudo afecta el sistema nervioso de sus presas. Arañas, escorpiones, insectos depredadores, anémonas de mar, medusas: la mayoría de estos animales producen neurotoxinas ". Bichos y drogas, animales que se arrastran y medicinas: la expresión está estampada en grande en el sitio web de Glenn King, detrás de ella una foto de las garras venenosas de una araña. Y ese es exactamente el lugar donde está buscando nuevas drogas: en el veneno nervioso de los arácnidos. "Tenemos una colección de más de 600 neurotoxinas de arañas, ciempiés, escorpiones, insectos depredadores y algunos otros animales". Un empleado alemán es responsable de la recolección en la Universidad de Queensland en Brisbane. "Volker tiene muy buenos contactos en la escena europea de los animales venenosos. En Alemania, Austria y Suiza hay muchas personas a las que les encanta recolectar arañas y escorpiones venenosos. Así que lo enviamos una vez al año para que los visite. Criadores en casa y ordeñando a sus mascotas. . Así es como obtenemos la mayoría de nuestros venenos ".
El veneno nervioso de los animales rastreros y los arácnidos.
En la membrana de las células nerviosas, los bloqueos juegan un papel importante, los llamados canales iónicos, que se utilizan para decidir qué sustancias entran en una célula y cuáles no. El hecho de que un poro esté abierto o bloqueado depende a su vez de otras moléculas que se adhieren a los poros y, por lo tanto, cambian su forma. Glenn King está buscando esas moléculas en las neurotoxinas de su cangrejo de río. Glenn King: "Cuando identificamos un canal de iones que nos interesa, probamos nuestra colección de veneno en él. Realmente no nos importa de qué animal proviene el veneno. Solo buscamos una molécula que se dirija específicamente a un canal de iones. Canal involucrado en una enfermedad ". "Si resulta que un veneno cierra con éxito el canal iónico examinado, Glenn King y sus colegas lo descomponen en sus componentes individuales. La molécula crucial se aísla en varios pasos. Luego, su estructura se analiza para poder identificarla más tarde utilizando ingeniería genética De hecho, Glenn King ya ha descubierto algunos componentes venenosos prometedores de esta manera ". "Tenemos una molécula realmente interesante de un veneno de araña, que informamos en 2017 en la revista especializada PNAS. Es el bloqueador más fuerte conocido para un canal iónico llamado ASIC1a. Y este canal a su vez juega un papel importante en la muerte del nervio células después de un derrame cerebral ".
Debido al trastorno circulatorio después de un accidente cerebrovascular, el entorno alrededor de las células nerviosas se vuelve más ácido, lo que activa fuertemente el canal iónico ASIC1a. Precisamente esto parece ser responsable de la muerte de las neuronas y, por tanto, de los efectos más masivos a largo plazo de un accidente cerebrovascular. "Y hemos demostrado que esta molécula de veneno de araña puede usarse para proteger el cerebro del daño después de un accidente cerebrovascular, incluso si el ingrediente activo se administra mucho tiempo después". Actualmente, la molécula se está probando en animales. Varias empresas ya han mostrado interés ", dice Glenn King con cautelosa esperanza en su voz.
Y el biólogo molecular tiene aún más flechas bajo la manga. Otra molécula de veneno de araña descubierta en su laboratorio es eficaz contra una forma especial de epilepsia; otro para el dolor. Pero a pesar de todo el éxito inicial, no está claro si uno de estos ingredientes activos realmente se probará en un estudio clínico en humanos en algún momento. "Si no encuentras una empresa que esté interesada, terminas en un agujero negro, el valle de la muerte. Entonces no tienes nada que ver con tu molécula. Es muy frustrante para todos nosotros". Nicolas Gilles ha estado trabajando Durante más de 20 años CEA Saclay, un centro de investigación gubernamental de amplia base al suroeste de París: "Ah, aquí tenemos veneno de mamba. Trabajo mucho con él".
Veneno de mamba contra los sistemas renales
Más recientemente, Gilles y su equipo peinaron el veneno de la mamba común, una serpiente verde y estrecha de unos dos metros de largo. Tenían la mira puesta en un receptor que apoya la formación de quistes y riñones, una enfermedad genética en la que innumerables vesículas llenas de líquido interrumpen la función de filtrado del riñón. "Estudiamos el efecto del veneno de mamba en este receptor e identificamos una molécula de proteína llamada mambaquaretin. Esto bloquea el receptor. Y las pruebas con ratones con quiste de riñón han demostrado que esto puede contener la progresión de la enfermedad". Los receptores son estructuras importantes en las células. Las moléculas de señal pueden atracar aquí. Mambaquaretin bloquea dicho receptor y, por lo tanto, detiene toda una cadena de señales. El crecimiento anormal de las células renales y la liberación de líquido hacia los quistes se detiene. Nicolas Gilles patentó la molécula de mamba y firmó un contrato con una empresa farmacéutica. "Desafortunadamente, la compañía detuvo el proyecto. Probablemente fue demasiado complicado para ellos. Ahora estamos en conversaciones con otras compañías farmacéuticas para avanzar en el uso terapéutico de la molécula del veneno". Como Glenn King, habla del valle de la muerte entre un Discovery en el laboratorio y el desarrollo de un fármaco. "Necesitamos a alguien con al menos medio millón de euros para hacer la primera prueba y decidir: sí o no".
Ningún fármaco nuevo sin una industria farmacéutica
Nicolas Gilles ahora está construyendo una nueva estrategia para convencer a la industria farmacéutica. En lugar de dejar ir cada veneno individualmente en los receptores y luego identificar laboriosamente el componente activo, ahora toma el camino opuesto. Nicolas Gilles se centra en los péptidos, las pequeñas moléculas de proteína que constituyen una gran parte de muchos venenos. "La idea era hacer que los péptidos de los venenos animales estuvieran disponibles para la industria mediante un proceso de alto rendimiento".
Las esperanzas eran altas, al igual que el esfuerzo. El proyecto Venomics, financiado con fondos europeos, comenzó en 2011: un presupuesto de casi diez millones de euros; entre los socios del proyecto: institutos científicos y empresas privadas de cinco países; Venenos: de más de 200 especies animales, incluidos el caracol cono, el pulpo y el lagarto monitor.
"Tan pronto como determinamos la estructura de los péptidos, seleccionamos miles de los que encontramos particularmente interesantes y diversos y provenían de animales venenosos que nunca antes habían sido examinados".
En el segundo paso, los científicos recrearon los péptidos y los reprodujeron. El proyecto finalizó oficialmente en 2015. El resultado está todavía en un frigorífico del laboratorio de Nicolas Gilles: placas de microtitulación con 96 pocillos cada una; en cada uno de ellos un péptido venenoso diferente en pequeñas cantidades, 3.600 en total. Preparados y almacenados de esta manera, muchos péptidos se pueden examinar más a fondo al mismo tiempo en procesos automatizados. "La última parte del proyecto Venomics fue validar qué tan bien es nuestra biblioteca de péptidos como fuente de nuevas moléculas con fines terapéuticos. Por lo tanto, seleccionamos cuatro receptores que desempeñan un papel en la inflamación y los trastornos metabólicos, y se probó la biblioteca de péptidos en ellos. Y tuvimos una tasa de aciertos del tres por ciento ".
Alto potencial en péptidos
Una tasa de aciertos del tres por ciento significa: tres de cada 100 péptidos han reaccionado con uno de los cuatro receptores examinados; podrían ser candidatos para una sustancia medicinal. La tasa de éxito de la industria farmacéutica con moléculas producidas artificialmente es tradicionalmente del 0,03 por ciento, dice Nicolas Gilles. Los péptidos venenosos naturales habrían entregado una cuota 100 veces mayor.
Ahora que hemos confirmado el potencial del banco de péptidos, muchas empresas farmacéuticas están interesadas en él, por ejemplo, Sanofi.
Sanofi es una de las empresas farmacéuticas más grandes del mundo. Además, otras tres empresas también han puesto ofertas sobre la mesa. Nicolas Gilles planea vender la base de datos de péptidos este año. Sería un triunfo para el proyecto Venomics. Cuando se trata de eso.
No esperes demasiado de los venenos.
Glenn King también es cautelosamente optimista sobre el futuro. No solo porque él mismo descubrió moléculas prometedoras. Otros grupos de trabajo ya están a punto de usar ingredientes activos individuales de toxinas animales en humanos: un péptido de una anémona de mar pronto podría usarse contra enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple o el liquen cutáneo. Y los investigadores del cáncer de Seattle han encontrado un péptido llamado clorotoxina en el veneno de un escorpión. Combinado con una sustancia fluorescente, podría hacer visibles los límites de los tumores o metástasis durante una operación.
"Entonces, si alguien tiene un tumor cerebral, puede inyectar esta proteína por vía intravenosa, y milagrosamente encuentra su camino a través de la barrera hematoencefálica y se adhiere al tumor".
Glenn King habla con entusiasmo. Pero al mismo tiempo advierte contra la sobrecarga de venenos para animales con esperanzas.
"Los venenos animales son una colección de moléculas como cualquier otra. Creo que hay un gran potencial. Pero también soy realista y creo que la mayoría de ellas fallarán, como la mayoría de las moléculas de otros orígenes". habitación con cien víboras malayas y un botón rojo de emergencia, para hacer sonar la alarma si alguien es mordido. "Generalmente con las serpientes venenosas o en la granja de serpientes siempre trabajamos al menos dos personas. Tenemos una superficie tan agradable y suave". Petr Kliment toma una almohadilla de espuma de uno de los cajones y la coloca sobre la encimera. Luego agarra un gancho de serpiente, del tamaño de un palo de golf. "El instrumento coloca la serpiente sobre la estera blanda. Luego, se fija con el instrumento para que no se lastime, de ahí la almohadilla blanda. Luego, cuando haya fijado la cabeza con ella, puede colocarla en . "toma tu mano. Una vez que la tienes en tu mano, puedes llevarla al cuenco cristalino, exponer tus dientes, y luego aplicar una presión moderada sobre las glándulas del veneno, sí, extraes el veneno de la serpiente". Gracias al ordeño regular y un buen suministro de alimento, los animales de laboratorio producen el doble de veneno que sus contrapartes salvajes. "Eso también hace que las cosas sean un poco más peligrosas para la gente, porque ya sabes: si te muerde una serpiente aquí, ¡también puede hacer algo!" Un representante de la industria farmacéutica que no tiene miedo de manipular veneno para animales es Jörn Tonne. El químico es uno de los directores generales de la empresa Nordmark, que gestiona la granja de serpientes en Uetersen. En una sala de conferencias con una alfombra gruesa, revela lo que sucede con el veneno recién ordeñado de las víboras malayas.
"El veneno crudo consta de una cantidad increíble de componentes diferentes. Solo trabajamos con una sola molécula: fibrinogenasa, también conocida como ancrod". El ingrediente activo ancrod ya se registró una vez, también en Alemania, hace unos 25 años. "Fue registrado para trastornos circulatorios periféricos, también conocido como claudicación intermitente. Fue utilizado, casi fuera de etiqueta, para los síntomas de congelación por esquiadores en Austria; por el ejército canadiense. Así que hubo muchos usos".
Entonces, el entonces fabricante quiso desarrollar un fármaco contra el infarto cerebral con el ingrediente activo y retiró el producto existente del mercado. Sin embargo, no fue aprobado, por lo que Ancrod desapareció por completo del mercado. De manera indirecta, la empresa Nordmark construyó la granja de serpientes y adquirió los derechos de Ancrod. "En general, estamos absolutamente convencidos de que ancrod es un ingrediente activo increíble y único, que también creemos firmemente que no se puede producir de forma recombinante, es decir, biotecnológicamente, de esta forma".
Las serpientes se ordeñan
La enzima es demasiado compleja para recrearla en el laboratorio. Así que hay que ordeñar a las serpientes. Al mismo tiempo, existen al menos ocho cuadros clínicos en los que podría utilizarse. Jörn Tonne y sus colegas consideran que la pérdida de audición repentina y repentina es particularmente prometedora. Porque detrás aparentemente hay coágulos arteriales que obstruyen el riego sanguíneo del oído.
"Sabemos que ancrod interfiere fuertemente con la coagulación, y especialmente con la formación y el crecimiento de estos trombos. Y sabemos que cuando se administra ancrod, la viscosidad de la sangre se reduce drásticamente y, por lo tanto, creemos, podemos en principio asegurar que el oído recibe todos los nutrientes que necesita ".
El veneno restaura la audición en cobayas
En experimentos, Ancrod regeneró la capacidad auditiva en cobayas con pérdida auditiva casi completa en dos horas. El fármaco se encuentra ahora en un ensayo clínico de fase 2 en el que se probará en seres humanos. Deben participar al menos 50 pacientes. Pero el reclutamiento es lento, dice Jörn Tonne. Si se mantiene a la velocidad actual, Nordmark tendría que seguir reclutando durante otros 30 años. Eso no es posible económicamente.
“Quizás en algún momento en el futuro cercano lleguemos a un punto en el tiempo en el que, aunque todavía no tenemos suficientes pacientes, cerremos el estudio para poder evaluar adecuadamente los datos que hemos generado hasta ahora.
Esto podría convencer a más pacientes de que la enzima de la serpiente realmente puede curar. "Obviamente, para decirlo de manera positiva, existe un respeto considerable por ser tratado con lo que proviene de un animal venenoso - tajante - mortal".
El veneno de serpientes, arañas y caracoles cono tiene un gran potencial para nuevos fármacos. Todo el mundo parece estar de acuerdo en esto. Pero surge la pregunta de cómo se puede encontrar este tesoro. ¿La industria farmacéutica lo está frenando? ¿O somos nosotros, los pacientes potenciales, al final nosotros mismos los que no podemos separar lo bueno del veneno de su efecto letal?
