Defesa entre ataque e defesa

Abwehr zwischen Angriff und Verteidigung

Para que o sistema imunológico não fique desequilibrado, os chamados genes MHC não devem ser muito variáveis, mas também não muito semelhantes

16.Outubro de 2020

Biologia evolucionária

sistema imunológico

Tudo tem seu preço - especialmente a saúde. Am Max-Planck-Institut für Biologia evolucionária in Plön erforscht Tobias Lenz mit seinem Team, was die evolutionären Kosten für eine perfekte Immunität wären und warum wir nicht gegen alle Krankheitserreger immun sind.

Texto: Catarina Pietschmann

Schutzschirm sistema imunológico: Ohne sein Abwehrsystem wäre unser Körper Bakterien und Viren hilflos ausgeliefert.

Raramente antes foi mencionado de patógenos e imunidade tanto quanto hoje em dia. Die Corona-Pandemie hat deutlich gemacht, wie wertvoll ein starkes sistema imunológico ist.Mas por que vírus, bactérias e outros sempre germinam para superar a defesa do corpo?Não poderia haver proteção geral e qual seria o preço?

Tobias Lenz e sua equipe analisam a competição de defensores e atacantes. Am Computer berechnen sie, wie das sistema imunológico auf Krankheitserreger wie Lepra-Bakterien oder HI-Viren reagiert.Seu objeto de investigação: os chamados genes MHC.

O MHC significa "Principal Complexo de Compatibilidade de Tecidos" ("Principal Complexo de Histocompatibilidade") e descreve um grupo de genes que ocorrem em todos os vertebrados.O homem tem seis desses genes, que também são chamados de "antígenos de leucócitos humanos (HLA)". Diese Gene sind mit dafür verantwortlich, dass das sistema imunológico Eindringlinge überhaupt als solche erkennen kann.As proteínas desses genes ligam fragmentos moleculares que deixaram os patógenos que entraram nas células e os exibem na superfície celular, como na janela de uma loja. Patrouillierende Immunzellen erkennen sie dort als Fremdmoleküle und versetzen das sistema imunológico in Alarmbereitschaft.

Mas como esses genes relativamente poucos gerenciam em vista a abundância quase incomensurável de vírus, bactérias, cogumelos e outros parasitas que dificilmente os escapa?A chave está na variabilidade extremamente alta desses genes: eles são os genes mais variáveis em todo o genoma."Do gene hla-b, um dos genes MHC humanos, por exemplo, são mais de 4.000 variantes conhecidas ”, diz Tobias Lenz.

Devido à alta variabilidade dos genes MHC, é garantido que exista uma proteína MHC adequada para quase todos os invasores.Se um certo patógeno circula em uma população, os indivíduos com a variante MHC correspondente têm uma vantagem evolutiva.Suas transportadoras ficam doentes ou de jeito nenhum.Como resultado, a frequência dessa variante aumentará na população.Se ele quiser ter sucesso no futuro, o patógeno deve reagir a ele e mudar para que a variante do MHC não ofereça mais proteção.Uma variante de gene diferente agora se encaixa no germe mutado, e a raça evolutiva entra na próxima rodada.

A evolução sempre pode tomar uma direção diferente.O que oferece uma vantagem hoje pode ser inútil amanhã.Mas não apenas que os invasores possam mudar rapidamente e mudar de geração em geração, às vezes ocorrem apenas em determinados lugares ou em determinados momentos."A longo prazo, nenhuma variante na população não domina, mas haverá diferente lado a lado", explica Tobias Lenz.Nesse caso, os biólogos evolutivos falam de um "polimorfismo equilibrado".

Evolução no tempo -lapso

Tobias Lenz na adega de peixe em seu instituto.O cientista pesquisa não apenas os genes do MHC dos humanos, mas também o de Stichlingen.A grande variedade de variantes do MHC deve proteger os peixes dos parasitas, por exemplo.

Lenz e seus colegas simulam a interação entre os genes MHC e os patógenos no computador.Com programas especiais, a co-evolução dos oponentes pode ser seguida como em lapso de tempo.Além disso, os pesquisadores do passado comparam os genomas de hoje e aprendem como as variantes do MHC se desenvolveram ao longo do tempo.

Por exemplo, nos esqueletos de um cemitério da Idade Média na Dinamarca.Os mortos faziam parte de uma lepracolonia, pois foram construídos em muitos lugares até os tempos modernos, a fim de impedir a doença que muitas vezes era fatal.Hoje é curável graças aos antibióticos na maioria dos casos.

No sudeste da Ásia, o lepra ainda ocorre ocasionalmente.Algumas pessoas lá têm uma variante HLA que aumenta a suscetibilidade a isso.Será que as pessoas com essa variante da doença foram vítimas na Europa?"Juntamente com pesquisadores da Universidade de Kiel, realmente provamos a variante HLA com mais frequência nos ossos da Idade Média, o que o torna mais suscetível à hanseníase", diz Lenz.

Mas por que a variante do gene durou ao longo dos séculos e não foi vítima de seleção?"Como sabemos agora, essa variante não apenas tem desvantagens: por mais que a protege da hanseníase, mas também preserva suas transportadoras do diabetes hereditário tipo 1", explica Lenz.A seleção negativa pela hanseníase é, portanto, uma seleção positiva através da proteção contra diabetes.Como resultado, a variante HLA é preservada na população.

HIV ist ein weiteres Beispiel für balancierten Polymorphismus: Das sistema imunológico kann das HI-Virus mit manchen HLA-Varianten besser in Schach halten als mit anderen."Conseguimos mostrar que algumas variantes apresentam um número particularmente grande de antígenos diferentes do vírus HI. So wird es für das sistema imunológico besser sichtbar und kann effizienter bekämpft werden."Em casos raros, a proteção dessas variantes pode até ir tão longe que não adoecem com a AIDS.As variantes menos eficazes, por outro lado, podem oferecer proteção contra outro patógeno.

HLA-Varianten könnten auch daran beteiligt sein, dass das Sars-Co2-Virus nur bei einem kleinen Prozentsatz der Infizierten zu ernsthaften Symptomen führt. Da Corona-Viren schon seit langem unter uns Menschen kursieren, besitzen die meisten von uns Genvarianten, die die Viren erkennen können. „Wir sind zwar anfällig für Sars-CoV2, weil es verhältnismäßig neu ist, aber aufgrund der Jahrtausende langen Selektion ist das sistema imunológico der meisten Menschen in der Lage, das Virus klein zu halten", sagt Tobias Lenz. Zurzeit untersucht er mit Kolleginnen und Kollegen aus aller Welt, inwieweit HLA-Gene hierbei eine Rolle spielen. Abwehr zwischen Angriff und Verteidigung

Perigo de doenças autoimunes

Os genes MHC incluem as informações sobre a formação de proteínas na superfície de uma célula imune (esquerda). Diese binden Molekülfragmente aus dem Innern der Zelle und präsentieren sie einer T-Zelle des sistema imunológicos (rechts), die dann eine Abwehrreaktion auslösen kann.

Embora milhares de variantes diferentes do HLA ocorram em humanos, cada um de nós só tem um punhado.A alta variabilidade tem um lado escuro: a autoimunidade.

As proteínas MHC são projetadas para ligar moléculas de bactérias, vírus e outros parasitas e apresentá -las na superfície celular.Lá as moléculas externas são reconhecidas por certas células imunes, as chamadas células T.Embora as células T já estejam selecionadas no embrião, que apenas reconhecem as moléculas não corporais e resolviam todos os outros.No entanto, esse processo de correção não é perfeito e, portanto, as células T sempre passam, as próprias moléculas do corpo reconhecem."Quanto mais variantes do HLA uma pessoa tiver, mais moléculas estranhas você pode apresentar no caso de patógenos que podem mudar tão rapidamente quanto o HIV, uma grande vantagem!Infelizmente, também há mais moléculas do corpo por baixo. Das kann zur Folge haben, dass das sistema imunológico sich gegen sich selbst richtet und Autoimmunkrankheiten entstehen können.Esclerose múltipla, diabetes tipo 1, doença celíaca, psoríase, doença de Bechterew e muito mais eles estão todos relacionados a certas variantes do HLA.

Variabilidade do HLA no equilíbrio

Ideal de imunidade: quanto maior a variedade de variantes do MHC, melhor o corpo será protegido contra patógenos e parasitas. Gleichzeitig sinkt aber auch die Toleranz des sistema imunológicos.Com baixa variedade, esse perigo é menor, mas a suscetibilidade a doenças cresce.

No decorrer da evolução, a diversidade dos genes HLA parece ter se estabelecido a um nível ideal."Então, estamos adequadamente protegidos dos patógenos, ao mesmo tempo o risco de doenças autoimunes é mantido baixo", diz Tobias Lenz.Mas isso ainda se aplica na nossa higiene de hoje aparada?Em muitos países, as doenças autoimunes aumentam - uma indicação de que o equilíbrio entre defesa de infecção e doença autoimune mudou em favor do último?"Pode ser que o número de nossos genes HLA seja muito alto para hoje."

A diversidade dos genes imunes, portanto, influencia a suscetibilidade à infecção e doenças autoimunes. Auch bei Krebs könnten das sistema imunológico und die HLA-Gene eine Rolle spielen, denn Immunzellen können die sich unkontrolliert teilenden Zellen erkennen und eliminieren.Alguns tumores já estão destruídos nos estágios iniciais.Às vezes, um tumor começa a encolher de uma maneira aparentemente milagrosa no estágio avançado. Dies kann der Fall sein, wenn eine der in Tumoren häufig auftretenden Mutationen dazu führt, dass das sistema imunológico die Tumorzellen plötzlich als fremd erkennt und angreift.

Terapia eficaz contra o câncer

Células pigmentos degeneradas da pele. Ein sistema imunológico mit vielen HLA-Varianten kann Krebszellen wie diese leichter erkennen und bekämpfen.Consequentemente, a imunoterapia para pacientes com câncer de pele com alta variabilidade é mais eficaz, mas o tratamento nesses pacientes também causa inflamação com mais frequência.

Juntamente com oncologistas do Memorial Sloan Kettering Cancer Center em Nova York.Esse tratamento com os chamados inibidores do ponto de verificação tem como objetivo fazer com que as células imunes agissem contra as próprias células não controladas do corpo. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem Hautkrebs besser wirkt, wenn sie eine hohe Vielfalt an HLA-Varianten besitzen", sagt Lenz.No entanto, também existem efeitos colaterais frequentes da imunoterapia, como reações inflamatórias, como erupções cutâneas, fígado e inflamação intestinal, com os genes HLA.

Auch bei der Krebsabwehr gilt es für das sistema imunológico also die Balance zu wahren, zwischen der Bekämpfung von Tumorzellen einerseits und der Vermeidung von Autoimmunerkrankungen andererseits.Se você deseja ter um sistema de defesa completo, você deve aceitar que ele pode ser direcionado contra seu próprio corpo - um preço que seria muito alto. Und so wird das Heer an Krankheitserregern auch künftig immer wieder Wege finden, unser sistema imunológico zu überlisten.

Cheguei ao ponto:

MHC-Gene produzieren eine Fülle unterschiedlicher Proteine, mit deren Hilfe das sistema imunológico Eindringlinge erkennen kann.

Algumas variantes do MHC protegem contra certos patógenos, mas também podem desencadear doenças autoimunes.

Quanto mais dessas variantes uma pessoa tiver, melhor ela é preparada contra patógenos.No entanto, o preço para isso é um risco maior de doenças autoimunes.Todos, portanto, só têm um número limitado dessas variantes de genes.

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