Diz-se que a toxina viscosa do peixe contém um novo analgésico, uma molécula da mamba que ajuda nos problemas renais. Mas, apesar dos resultados de pesquisa promissores, apenas um punhado de drogas feitas de toxinas animais prevaleceu até agora. Alguns especialistas culpam a indústria farmacêutica, o que evita o risco. Um estudo publicado recentemente mostra que a probabilidade de encontrar uma substância eficaz em um produto natural é ordens de magnitude maior do que a taxa de sucesso de outras estratégias.
Dica de escuta:
"Os escorpianos fazem uma molécula que se liga às células cancerosas. Então, se alguém tem um tumor cerebral, você pode injetá-lo por via intravenosa e ele milagrosamente encontra seu caminho através da barreira hematoencefálica e se liga ao tumor." - se vem do escorpião, se vem das aranhas, se vem de cobras - que você tem uma grande seleção. " "Nós olhamos o veneno de uma mamba e identificamos uma molécula de proteína chamada mambaquaretina. Em camundongos com cisto nos rins, ela impediu a progressão da doença." "Isso é algo que sempre digo: sim, há 50 anos sabemos como isso é ótimo - mas tão pouco acontece."
Quente e úmido: a vida na fazenda das cobras
"Então, aqui estamos nós na sala onde os funcionários realmente vestem suas roupas de trabalho. O design é muito simples: calça branca, camiseta branca. E as botinhas aqui que a cobra não consegue morder." Um vestiário na fazenda de cobras da empresa farmacêutica Nordmark, nos arredores da pequena cidade de Uetersen, perto de Hamburgo. Petr Kliment, um homem alto, de cabelos grisalhos e barba comprida, dirige a instalação. "Bem, agora estamos no - nós o chamamos de setor orgânico. Na verdade, na fazenda de cobras. Isso agora faz parte da criação de animais." Um longo corredor com juntas cuidadosamente seladas; para que fique quente e úmido. As cobras vivem atrás de quatro portas brancas e pesadas: víboras malaias. Atualmente, são cerca de 1.000.
“Não é um zoológico, como você pode ver. Na verdade, é mais como manter animais em laboratório. As demandas sobre nós são completamente diferentes das de um zoológico. Ouvimos o ar condicionado: temos 15 renovações de ar por hora com ar fresco todas as vezes. Que tudo é levado a 20 graus e 80 por cento de umidade relativa - não aqui agora, mas com os animais no final. E isso é algo que consome muito tempo. " Outro corredor se ramifica à esquerda da fechadura. Uma janela na parede abre uma visão da sala ao lado: gaiolas cheias de ratos; um abastecimento movimentado de presas vivas de cobras. Um pouco mais adiante está o sistema de limpeza, uma espécie de lava-louças de grandes dimensões para gaiolas de cobra. Caixas de plástico sujas estão empilhadas contra a parede. Tem um cheiro de peixe. Em algumas das gaiolas, há excrementos e peles descascadas grudando. Um é tão completo e plástico que parece um réptil vivo deitado na caixa. "Comecei com venenos de cobra, com o isolamento dos componentes individuais dos venenos de cobra, também com a elucidação da estrutura de componentes individuais, e também examinei o eficácia. E então fui de forma relativamente ampla para outras coisas: examinei insetos, inseticidas. "
Pesquisa perigosa por conta própria
Dietrich Mebs espia por cima da armação dos óculos escuros e passa a mão na cabeça calva. Ele é professor aposentado há dez anos, mas ainda trabalha regularmente no Instituto de Medicina Legal do Hospital Universitário de Frankfurt am Main. Ele tem paixão por venenos animais desde a juventude. Em 1964, como estudante, quase acabou sendo sua ruína. Foi então que decidiu investigar sozinho o veneno do crustáceo Gila norte-americano. Ele conseguiu uma cópia por frete aéreo dos EUA.
Prof. Dietrich Mebs (Deutschlandradio / Lennart Pyritz)
"Eu o mantive em casa, em um terrário. E é claro que tentei - ele tem sua glândula de veneno na mandíbula - como faço para tirar o veneno de lá agora. Tentei sugá-lo e assim por diante. E em um dos nessas ocasiões, ele se virava e mordeu as costas da minha mão. E depois de uns bons cinco minutos, eu praticamente desmaiei. " No hospital, Mebs recebeu adrenalina e infusões dos médicos - o que exatamente o veneno do lagarto crocante faz no corpo ainda era desconhecido na época. "Graças a Deus minha mãe estava por perto. E se não fosse por ela, eu teria tido um colapso circulatório. Porque o veneno afeta o sistema cardiovascular de forma muito específica." O crustáceo Gila teve que se mudar após o incidente. "Por intervenção de minha mãe, ele foi transferido para o Zoológico de Frankfurt." Posteriormente, Dietrich Mebs coletou caramujos-cone nas Filipinas e tritões na América do Norte. Ele dedicou meio século ao estudo de venenos animais. E por tanto tempo ele acreditou que eles podem ser de grande utilidade para a medicina - especialmente porque existem inúmeras espécies venenosas. "Quase se pode dizer que existem representantes em todas as classes de animais e em todas as ordens de animais que produzem veneno." Um número particularmente grande pode ser encontrado em águas-vivas, insetos, aranhas e cobras - mas também entre os mamíferos: os ornitorrincos machos carregam uma espora venenosa nas patas traseiras; Os lóris lentos asiáticos formam uma secreção tóxica que lambem seu pelo.
Toxina de peixe viscoso, formiga de fogo e veneno de escorpião
Bloquear o sistema nervoso, dissolver glóbulos vermelhos, paralisar os músculos respiratórios - as toxinas animais se desenvolveram ao longo de milhões de anos para agir rápida e especificamente. Precisamente por isso, eles podem pressionar todos os tipos de botões no corpo. Dietrich Mebs acha que o tesouro deve ser levantado. E, de fato, estudos individuais repetidamente aumentam a esperança: um componente do veneno das formigas de fogo pode aliviar doenças de pele. Diz-se que a toxina do lodo serve como base para novos analgésicos. Ingredientes ativos do veneno de escorpião podem ser usados para marcar tumores. As doenças demenciais também estão na lista. “Sabemos que muitos venenos contêm substâncias ativas, sejam elas peptídeos, sejam alcalóides que têm um efeito específico no sistema nervoso. E lá temos inúmeras doenças - incluindo doenças crônicas degenerativas - nas quais ainda estamos intrigados: pode qualquer coisa ser tratado? "
Estima-se que existam cerca de 200.000 espécies tóxicas. Cada um deles possui uma secreção específica, às vezes composta por centenas de componentes. A maioria são moléculas de proteína. Muitos deles são pequenos, compostos apenas por uma cadeia de até 100 aminoácidos e são chamados de peptídeos. Além disso, o veneno de cobra, por exemplo, também contém lipídios, moléculas de açúcar e íons metálicos. Apesar dessa abundância, Dietrich Mebs só consegue pensar em cinco ingredientes ativos de venenos animais que chegaram à farmácia.
"Em primeiro lugar, existe um ingrediente ativo que reduz a pressão arterial. Depois - apenas nos últimos dez anos - as pessoas também encontraram ingredientes ativos que prejudicam a coagulação do sangue. Heloderma suspeito, que é aproximadamente comparável à ação da insulina."
Cartaz de procurado do monstro Gila
Monstros de Gila: lagartos atarracados, pretos e rosa; prefere comer ovos de pássaros e répteis.
Ocorrência: áreas desérticas no México e no sudoeste dos EUA. Veneno: liberado da mandíbula inferior; causa dor intensa e má circulação; potencialmente fatal para os humanos "E do veneno do caracol cone um ingrediente ativo que pode ser usado para o alívio da dor."
Perfil de caracóis-cone
Caracóis cônicos: moluscos carnívoros; use um tipo de arpão do próprio corpo para caça, geralmente com caixas de padrões brilhantes Ocorrências: mares tropicais, inclusive em recifes de coral Veneno: Mistura de várias centenas de componentes; atua no sistema nervoso; potencialmente fatal para humanos
“Nesses congressos internacionais, que tratam desses princípios ativos, não se vê um único representante da indústria farmacêutica, o que na verdade é um sinal disso: não há interesse nenhum”. A sala de emergência da fazenda de cobras em Uetersen: Petr Kliment aponta para uma espreguiçadeira na parede. Em uma geladeira, 70 ampolas de anti-soro estão empilhadas em pequenas caixas de papelão laranja com letras tailandesas e a foto de uma cobra enrolada.
"Sim, a filosofia por trás disso é esta: somos quatro funcionários aqui. Se algo acontecer a alguém hoje, eles podem realmente usar 20 ampolas com uma mordida forte. Mas temos que continuar trabalhando amanhã. Portanto, temos que ter o suficiente novamente para ser capaz de reagir novamente a um segundo acidente imediato, se necessário. " De volta ao salão principal. Petr Kliment abre uma porta hermeticamente fechada. O olhar cai em uma sala sem janelas e bem iluminada. O calor úmido torna a respiração difícil. "Você já pode ver que é aconchegante. Sim, e é assim que mantemos as cobras. As cobras são mantidas individualmente. Na verdade, não parece particularmente estético. Mas isso na verdade é devido ao que fazemos aqui."
Pesquisa na fazenda de cobras
Esquerda e direita ao longo da parede: armações de metal enroláveis; de cada lado, 20 caixas de plástico sistematicamente rotuladas com tampas de treliça. Uma víbora malaia repousa em cada uma das caixas: às vezes enrolada, a cabeça apoiada no corpo. Às vezes, esticado ao longo da parede de plástico. Os animais são estampados de amarelo e marrom; quase tão longo quanto um braço; a cabeça é triangular e claramente separada do corpo. Algumas cobras são significativamente maiores do que suas vizinhas - estas são as fêmeas.
Víbora malaia (Kreutz)
"Esta espécie ocorre no sudeste da Ásia: Tailândia, Camboja, Vietnã, Malásia, até as grandes ilhas Sunda. Nossos animais vêm da Malásia. A maioria deles, no entanto, foi criada em cativeiro por gerações." Desde a eclosão do ovo até a morte natural após cerca de dez anos, os animais permanecem na fazenda de cobras - e produzem veneno para a vida, diz Petr Kliment. Pode causar hemorragia interna e morte de membros inteiros.
Bons contatos com a cena do animal venenoso
"O efeito venenoso também é mortal para os humanos, sim."
"O veneno de cobra afeta principalmente o sistema cardiovascular. Sabíamos disso antes do que sabíamos sobre o sistema nervoso. É por isso que foi mais fácil para os cientistas desenvolverem drogas cardiovasculares com veneno de cobra. Mas agora também podemos trabalhar com animais menores. Seu veneno freqüentemente afeta o sistema nervoso de suas presas. Aranhas, escorpiões, insetos predadores, anêmonas do mar, águas-vivas: a maioria desses animais produz neurotoxinas. " Insetos e drogas - animais rastejantes e remédios: a expressão está gravada em letras grandes no site de Glenn King - atrás dela, uma foto das garras venenosas de uma aranha. E é exatamente aí que ele procura novas drogas: no veneno dos nervos dos aracnídeos. "Temos uma coleção de mais de 600 neurotoxinas de aranhas, centopéias, escorpiões, insetos predadores e alguns outros animais." Um funcionário alemão é responsável pela coleta na Universidade de Queensland em Brisbane. "Volker tem muito bons contatos no cenário europeu de animais peçonhentos. Na Alemanha, Áustria e Suíça, há muitas pessoas que adoram coletar aranhas e escorpiões venenosos. Por isso, nós o enviamos uma vez por ano para visitá-los em casa. Guardiões e ordenhar seus animais de estimação . É assim que obtemos a maioria dos nossos venenos. "
O veneno dos nervos de animais rastejantes e aracnídeos
Na membrana das células nervosas, os bloqueios desempenham um papel importante, os chamados canais iônicos, que são usados para decidir quais substâncias entram em uma célula e quais não. O fato de um poro estar aberto ou bloqueado é, por sua vez, influenciado por outras moléculas que se ligam aos poros e, portanto, mudam sua forma. Glenn King está procurando exatamente essas moléculas nas neurotoxinas de seus lagostins. Glenn King: "Quando identificamos um canal iônico que nos interessa, testamos nossa coleção de veneno nele. Não nos importamos realmente de qual animal o veneno vem. Apenas procuramos uma molécula que tem como alvo específico um canal iônico. Canal envolvido em uma doença. " "Se for descoberto que um veneno fecha com sucesso o canal iônico examinado, Glenn King e seus colegas o decompõem em seus componentes individuais. A molécula crucial é isolada em várias etapas. Sua estrutura é então analisada para que possa ser identificada posteriormente usando engenharia genética Na verdade, Glenn King já descobriu alguns componentes de veneno promissores dessa forma. " "Temos uma molécula realmente interessante de um veneno de aranha, que relatamos em 2017 no jornal especializado PNAS. É o bloqueador mais forte conhecido para um canal iônico chamado ASIC1a. E esse canal, por sua vez, desempenha um papel importante na morte do nervo células após um acidente vascular cerebral. "
Devido ao distúrbio circulatório após um derrame, o ambiente ao redor das células nervosas torna-se mais ácido, o que ativa fortemente o canal iônico ASIC1a. Precisamente isso parece ser responsável pela morte de neurônios e, portanto, pelos efeitos mais massivos de longo prazo de um derrame. "E nós mostramos que esta molécula de veneno de aranha pode ser usada para proteger o cérebro de danos após um derrame - mesmo se o ingrediente ativo for administrado muito tempo depois." A molécula está sendo testada em animais. Várias empresas já demonstraram interesse ", disse Glenn King com cautelosa esperança em sua voz.
E o biólogo molecular tem ainda mais flechas na manga. Outra molécula de veneno de aranha descoberta em seu laboratório é eficaz contra uma forma especial de epilepsia; outro para dor. Mas apesar de todo o sucesso inicial - é incerto se um desses ingredientes ativos será realmente testado em um estudo clínico em humanos em algum momento. “Se você não encontrar uma empresa que o interesse, você acaba em um buraco negro, o vale da morte. Então você não tem nada a ver com sua molécula. É muito frustrante para todos nós.” Nicolas Gilles tem trabalhado por mais de 20 anos CEA Saclay, um amplo centro de pesquisas do governo a sudoeste de Paris: "Ah, aqui temos o veneno da mamba. Trabalho muito com ele."
Veneno de mamba contra sistemas renais
Mais recentemente, Gilles e sua equipe vasculharam o veneno da Mamba Comum - uma cobra verde e estreita com cerca de dois metros de comprimento. Eles estavam de olho em um receptor que suporta a formação de cistos e rins - uma doença genética na qual inúmeras vesículas cheias de líquido interrompem a função de filtragem dos rins. "Estudamos o efeito do veneno da mamba sobre esse receptor e identificamos uma molécula de proteína chamada mambaquaretina. Isso bloqueia o receptor. E testes com camundongos com cisto nos rins mostraram que isso pode conter a progressão da doença." Os receptores são estruturas importantes nas células. As moléculas de sinal podem ser acopladas aqui. A mambaquaretina bloqueia esse receptor e, portanto, interrompe toda uma cadeia de sinal. O crescimento anormal das células renais e a liberação de fluido nos cistos param. Nicolas Gilles patenteou a molécula da mamba e assinou contrato com uma empresa farmacêutica. "Infelizmente, a empresa interrompeu o projeto. Provavelmente era muito complicado para eles. Agora estamos em negociações com outras empresas farmacêuticas para avançar no uso terapêutico da molécula do veneno." Como Glenn King, ele fala do vale da morte entre uma descoberta no laboratório e no desenvolvimento de um medicamento. "Precisamos de alguém com pelo menos meio milhão de euros para fazer o primeiro teste e decidir: sim ou não."
Nenhum novo medicamento sem uma indústria farmacêutica
Nicolas Gilles agora está construindo uma nova estratégia para convencer a indústria farmacêutica. Em vez de liberar cada veneno individualmente nos receptores e depois identificar laboriosamente o único componente ativo, ele agora segue o caminho oposto. Nicolas Gilles se concentra em peptídeos - as pequenas moléculas de proteína que constituem uma grande parte de muitos venenos. "A ideia era disponibilizar peptídeos de venenos animais para a indústria usando um processo de alto rendimento."
As esperanças eram grandes - assim como o esforço. O projeto Venomics, financiado pela UE, começou em 2011: um orçamento de quase dez milhões de euros; entre os parceiros do projeto: institutos científicos e empresas privadas de cinco países; Venenos: de mais de 200 espécies de animais - incluindo caramujo-cone, polvo e lagarto-monitor.
"Assim que determinamos a estrutura dos peptídeos, selecionamos milhares daqueles que achamos particularmente interessantes e diversos e provinham de animais peçonhentos que nunca haviam sido examinados antes."
Na segunda etapa, os cientistas recriaram os peptídeos e os reproduziram. O projeto terminou oficialmente em 2015. O resultado ainda está na geladeira do laboratório de Nicolas Gilles: placas de microtitulação com 96 poços cada; em cada um deles um peptídeo venenoso diferente em pequenas quantidades, 3.600 no total. Preparados e armazenados desta forma, muitos peptídeos podem ser examinados ao mesmo tempo em processos automatizados. "A última parte do projeto Venomics foi validar o quão bem nossa biblioteca de peptídeos é uma fonte de novas moléculas para fins terapêuticos. Então, selecionamos quatro receptores que desempenham um papel na inflamação e distúrbios metabólicos, e testamos a biblioteca de peptídeos neles. E tivemos uma taxa de acerto de três por cento. "
Alto potencial em peptídeos
Uma taxa de acerto de três por cento significa: três em cada 100 peptídeos reagiram com um dos quatro receptores examinados - eles podem ser candidatos a uma substância medicinal. A taxa de acerto da indústria farmacêutica com moléculas produzidas artificialmente é tradicionalmente de 0,03%, diz Nicolas Gilles. Os peptídeos de veneno natural teriam proporcionado uma cota 100 vezes maior.
Agora que confirmamos o potencial do banco de peptídeos, muitas empresas farmacêuticas estão interessadas nele - por exemplo, a Sanofi.
A Sanofi é uma das maiores empresas farmacêuticas do mundo. Além disso, três outras empresas também colocaram ofertas na mesa. Nicolas Gilles planeja vender o banco de dados de peptídeos este ano. Seria um triunfo para o projeto Venomics. Quando se trata disso.
Não espere muito dos venenos
Glenn King também está cautelosamente otimista quanto ao futuro. Não apenas porque ele próprio descobriu moléculas promissoras. Outros grupos de trabalho já estão prestes a usar ingredientes ativos individuais de toxinas animais em humanos: um peptídeo de uma anêmona do mar poderá em breve ser usado contra doenças autoimunes, como esclerose múltipla ou líquen cutâneo. E pesquisadores de câncer de Seattle descobriram um peptídeo chamado clorotoxina no veneno de um escorpião. Combinado com uma substância fluorescente, pode tornar os limites dos tumores ou metástases visíveis durante uma operação.
"Então, se alguém tem um tumor no cérebro, você pode injetar essa proteína por via intravenosa, e ela milagrosamente encontra seu caminho através da barreira hematoencefálica e se liga ao tumor."
Glenn King fala com entusiasmo. Mas, ao mesmo tempo, ele adverte contra sobrecarregar os venenos animais com esperanças.
"Os venenos animais são uma coleção de moléculas como qualquer outra. Acho que há um grande potencial. Mas também sou realista e acho que a maioria delas irá falhar - como a maioria das moléculas de outras origens." sala com cem víboras malaias e um botão vermelho de emergência - para soar o alarme se alguém for mordido. "Geralmente com as cobras venenosas ou na fazenda de cobras, sempre trabalhamos com pelo menos duas pessoas. Temos uma superfície tão boa e macia." Petr Kliment pega uma almofada de espuma de uma das gavetas e a coloca na superfície de trabalho. Em seguida, ele agarra um gancho de cobra - do tamanho de um taco de golfe. "A cobra é colocada no tapete macio pelo instrumento. Em seguida, é fixada com o instrumento para que não se machuque, daí a almofada macia. Então - quando você tiver fixado sua cabeça com ela, pode colocá-la . "pegue sua mão. Assim que tiver em sua mão, você pode trazê-lo para a tigela cristalina, expor os dentes e, em seguida, aplicar uma pressão moderada nas glândulas de veneno, sim, você extrai o veneno da cobra." Graças à ordenha regular e a um bom suprimento de ração, os animais de laboratório produzem o dobro de veneno que seus semelhantes selvagens. "Isso também torna as coisas um pouco mais perigosas para as pessoas, porque você sabe: se você for mordido por uma cobra aqui - ela também pode fazer alguma coisa!" Um representante da indústria farmacêutica que não tem medo de manusear veneno animal é Jörn Tonne. O químico é um dos diretores da empresa Nordmark, que administra a fazenda de cobras em Uetersen. Em uma sala de conferências com um tapete grosso, ele revela o que acontece com o veneno recém-ordenhado das víboras malaias.
"O veneno cru consiste em um número incrível de componentes diferentes. Trabalhamos apenas com uma única molécula: a fibrinogenase, também conhecida como ancrod." O princípio ativo ancrod já foi registrado uma vez, também na Alemanha, há cerca de 25 anos. "Foi registrado para distúrbios circulatórios periféricos, também conhecidos como claudicação intermitente. Era usado - quase off-label - para sintomas de ulceração por esquiadores na Áustria; pelos militares canadenses. Portanto, havia muitos usos dele."
O então fabricante quis desenvolver um medicamento contra o infarto cerebral com o ingrediente ativo e retirou o produto existente do mercado. Porém, não foi aprovado, de forma que Ancrod desapareceu completamente do mercado. De forma indireta, a empresa Nordmark construiu a fazenda de cobras e adquiriu os direitos sobre Ancrod. "No geral, estamos absolutamente convencidos de que ancrod é um ingrediente ativo incrível e único, que também acreditamos firmemente que não pode ser produzido de forma recombinante, ou seja, biotecnologicamente, nesta forma."
Cobras são ordenhadas
A enzima é muito complexa para ser recriada em laboratório. Portanto, as cobras precisam ser ordenhadas. Ao mesmo tempo, existem pelo menos oito quadros clínicos em que pode ser usado. Jörn Tonne e seus colegas consideram a súbita perda auditiva particularmente promissora. Porque atrás dele existem coágulos aparentemente arteriais que obstruem o suprimento de sangue no ouvido.
"Sabemos que o ancrod interfere fortemente com a coagulação e, especialmente, com a formação e crescimento desses trombos. E sabemos que quando você dá ancrod a viscosidade do sangue é drasticamente reduzida e, portanto - pensamos - podemos, em princípio, garantir que o ouvido recebe todos os nutrientes de que necessita. "
Veneno restaura audição em cobaias
Em experimentos, Ancrod regenerou a capacidade auditiva em cobaias com perda auditiva quase completa em duas horas. A droga está agora em um ensaio clínico de fase 2, no qual será testada em humanos. Devem participar pelo menos 50 pacientes. Mas o recrutamento é lento, diz Jörn Tonne. Se continuar na velocidade atual, o Nordmark terá que continuar recrutando por mais 30 anos. Isso não é possível financeiramente.
“Talvez em algum momento no futuro próximo cheguemos a um ponto no tempo em que - embora ainda não tenhamos pacientes suficientes - encerraremos o estudo para poder avaliar adequadamente os dados que geramos até agora.
Isso pode convencer mais pacientes de que a enzima da cobra pode realmente curar. "Obviamente, para colocar de forma positiva, existe um respeito considerável em ser tratado com o que vem de um animal venenoso - talho - mortal."
O veneno de cobras, aranhas e caramujos cone tem grande potencial para novas drogas. Todos parecem concordar com isso. Mas surge a questão de como esse tesouro pode ser encontrado. A indústria farmacêutica está atrasando você? Ou somos nós - os pacientes em potencial - no final nós mesmos que não podemos separar o que há de bom no veneno de seu efeito mortal?
