Qual você acha que é a maior conquista do projeto FAH?
Delemotte: A maior conquista é certamente envolver tantas pessoas espalhadas pelo mundo em um projeto de pesquisa tão grande que traz novos insights sobre inúmeros sistemas médicos e farmacológicos. O tipo de cálculo que fazemos em nossa pesquisa nos permite desenvolver novas drogas e drogas, mostrando-nos pictoricamente onde as drogas se conectam a seus alvos e como elas funcionam. No entanto, esses cálculos são muito complexos.
Simplificando, a ideia por trás do FAH é usar o poder de computação não utilizado de muitos computadores ao redor do mundo para simular a dinâmica de proteínas. Falando figurativamente, toda simulação é uma espécie de explorador. Ao enviar milhares deles em todas as direções possíveis, podemos resolver problemas insolúveis em um único computador.
As aplicações biomédicas da técnica FAH são muito amplas e incluem doenças como Alzheimer, câncer e controle de infecções. Atualmente, estamos nos concentrando em obter uma melhor compreensão do SARS-CoV-2. Com o projeto COVID-Moonshot, estamos ativamente envolvidos no desenvolvimento de agentes antivirais e já identificamos os primeiros candidatos. Testes com modelos baseados em animais estão sendo finalizados. Atualmente, estamos trabalhando na aplicabilidade humana. O objetivo é o desenvolvimento e produção de um medicamento antiviral livre de patente para administração oral. Isso fortaleceria a proteção contra novas variantes do SARS-CoV-2 em todo o mundo.
Qual é o marco mais importante do ano passado?
Delemotte: Eu diria que os cientistas por trás da FAH estão participando do "COVID Moonshot". O desenvolvimento de um novo ingrediente ativo contra o Covid-19 conta com as contribuições de muitas equipes de pesquisa em todo o mundo. A FAH tem contribuído para isso com inúmeros cálculos e simulações, e outros grupos estão realizando experimentos de laboratório a partir deles. Já existem candidatos a medicamentos promissores que esperamos que sejam desenvolvidos e testados.
Qual é o maior desafio em um projeto de computação distribuída como este?
Delemotte: Além dos desafios técnicos, para os quais confio em outros membros do consórcio FAH, acho que é o seguinte: explicar aos doadores de tempo de processador (e ao público em geral) que nossa pesquisa é um empreendimento longo e aleatório . Grande parte do progresso permanece invisível para quem está de fora e também seria difícil de explicar, mas é essencial para nós. Não ser capaz de apontar para um medicamento específico e dizer: "Desenvolvemos isso e agora está salvando vidas!" torna difícil manter o interesse por longos períodos de tempo.
Até onde você sabe, as descobertas obtidas pela FAH contribuíram para o desenvolvimento de uma vacina contra a Covid-19?
Delemotte: Não, porque a FAH não participa da pesquisa de vacinas; nossos métodos não são particularmente adequados para isso. O desenvolvimento e otimização da vacina visa estimular o sistema imunológico do corpo a combater o vírus o mais rápido possível para que ele não infecte as células.
Em vez disso, estamos nos concentrando em uma única proteína do vírus, a molécula alvo (target), e estamos tentando interromper especificamente sua função com substâncias ativas. Podem ser pequenas moléculas ou peptídeos que formam uma ligação forte e seletiva com o alvo. Por exemplo, eles ajudam a impedir que o vírus se multiplique - é o caso do ataque de protease viral, que é o Projeto COVID Moonshot. Ou eles visam a proteína spike do vírus e interrompem sua ligação às células humanas e, portanto, sua entrada nas células. Com nosso método, visualizamos se e em que medida os candidatos a medicamentos se ligam a uma proteína específica do vírus e se eles realmente impedem sua função. Isso nos dá pistas de como podemos melhorar o princípio ativo.
Mesmo antes do projeto COVID, a FAH utilizava o tempo informático disponibilizado pelos participantes para pesquisar outras doenças como Alzheimer, Huntington ou cancro. Houve sucessos?
Delemotte: Sim, até alguns, por exemplo com o vírus Ebola. Além disso, os pesquisadores descobriram, por exemplo, novos locais sensíveis para drogas, os chamados "sites de drogas" em várias bactérias - importantes na luta contra a resistência a antibióticos. Um problema no desenvolvimento de medicamentos é que muitas vezes há apenas um único instantâneo da aparência de uma proteína. Mas as proteínas não são estáticas, elas têm muitas partes móveis. Usando as simulações de FAH, tentamos descobrir isso e usar as descobertas para desenvolver novos métodos de direcionamento de proteínas específicas com substâncias ativas.
A resistência aos antibióticos é um problema médico crescente, custando dezenas de milhares de vidas e quantias impressionantes de dinheiro a cada ano. Uma das formas mais comuns de resistência é que as bactérias infecciosas produzem -lactamase. Esta proteína decompõe o antibiótico e protege as bactérias.
Nossas simulações da -lactamase mostraram que durante os movimentos normais da proteína, uma parte se abre e revela uma bolsa enigmática que era desconhecida anteriormente. Em experimentos posteriores, conseguimos mostrar que moléculas muito parecidas com fármacos deslizam para esse bolso e ficam presas ali, inibindo a -lactamase. No futuro, queremos aplicar esse método a moléculas que antes eram consideradas intratáveis. [Nota do editor: Uma versão de acesso aberto deste trabalho pode ser encontrada gratuitamente.]
Como você vê o AlphaFold, o algoritmo para prever estruturas de proteínas da DeepMind, subsidiária do Google? É mais um concorrente ou apenas mais uma ferramenta disponível para os cientistas?
Delemotte: O DeepMind deu um grande salto na previsão de estruturas de proteínas com o algoritmo AlphaFold; eles assumiram assim a liderança no campo. Gostaria de parabenizar a equipe! No entanto, o AlphaFold não explica como as proteínas se dobram - esse ainda é um fenômeno não resolvido. O algoritmo também não responde a nenhuma das outras questões direta ou perifericamente relacionadas ao dobramento de proteínas.
Em contraste, a FAH originalmente se concentrou precisamente nesta questão: como as proteínas se dobram para adotar sua estrutura dominante. Entretanto, o projeto também inclui outras questões relacionadas em sua pesquisa, uma vez que todos esses fenômenos estão sujeitos aos mesmos princípios físicos. As sinergias entre AlphaFold e Folding@home podem nos ajudar nesses pontos.
Haverá novos projetos no Folding@home?
Delemotte: Sempre há novos projetos em desenvolvimento. Não se trata apenas do Covid-19, mas também de outras áreas como doenças neurodegenerativas, arritmias cardíacas, outras doenças virais ou distrofia muscular. Com mais poder de computação, podemos simplesmente fazer mais pesquisas em todos os tipos de áreas de saúde e biotecnologia.
As GPUs agora fornecem muito mais poder de computação do que as CPUs. Os processadores clássicos ainda podem dar uma contribuição significativa para as simulações de FAH?
Delemotte: Com certeza! Existem dois mecanismos para a tecnologia de simulação que usamos: OpenMM roda em GPUs, GROMACS em CPUs. Eles cobrem diferentes subáreas, então ambos fornecem dados úteis.
Qual métrica promete a maior taxa de transferência ao dobrar - alta potência de computação FP32/FP64, largura de banda da memória, cache (tamanho, taxa de transferência, latência) ou outra coisa?
Delemotte: Processadores e chips gráficos modernos e rápidos oferecem o melhor desempenho. Do nosso ponto de vista, no entanto, é mais importante que o maior número possível de participantes nos doe tempo de computação, mesmo que não tenham o hardware ideal. Podemos distribuir nossos cálculos por muitas máquinas e depois juntar os resultados.
