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Vício em álcool: O desejo pela substância viciante torna-se insaciável. O modulador de glutamato acamprosato deve ajudar aqui.
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O antagonista GluN2B não competitivo mais importante é o Ifenprodil (Vadilex
®
, Figura 1), para o qual um efeito neuroprotetor pode ser mostrado (27). A droga se liga ao ATD da subunidade GluN2B com um valor de Ki de 13 nM e atua como um antagonista parcial (28). Como apenas cerca de 90 por cento dos receptores NMDA são bloqueados com as subunidades GluN1-GluN2, as funções fisiológicas básicas do cérebro, como a formação da memória, ainda são possíveis. No entanto, o mecanismo de ação ainda não foi esclarecido de forma conclusiva (29).
Embora o ifenprodil se ligue seletivamente à subunidade GluN2B dos receptores NMDA, ele também tem afinidade por 5HT
2,σ
1-,σ
2- e α
1receptores(30). Isso resulta em efeitos colaterais, como diminuição da capacidade de reação ou queda da pressão arterial. Além disso, como a biodisponibilidade do ifenprodil é baixa, vários grupos de pesquisa desenvolveram modificações estruturais para melhorar a seletividade e a biodisponibilidade.
Os desenvolvimentos posteriores Traxoprodil e Eliprodil devem ter uma seletividade melhorada e, portanto, um perfil de efeitos colaterais mais favorável. Embora o eliprodil tenha uma seletividade mais alta, não mostrou nenhum efeito significativo quando administrado após um acidente vascular cerebral ou lesão cerebral traumática e, portanto, foi retirado da fase III do ensaio clínico (31). Traxoprodil (CP101,606), desenvolvido pela Pfizer, mostrou efeitos neuroprotetores promissores em experimentos com animais. No entanto, um estudo clínico sobre o tratamento do trauma craniocerebral foi encerrado em 2001 (32).
Além das substâncias derivadas do ifenprodil, compostos com outras estruturas básicas foram desenvolvidos e investigados como antagonistas de GluN2B. Estes incluem benzamidinas, derivados de aminopiridina e benzimidazóis (33). Até o momento, nenhuma substância foi incluída nos ensaios clínicos.
Usar em diagnósticos?
Além do uso de antagonistas NMDA na terapia de doenças neurodegenerativas, pesquisas intensas estão sendo realizadas sobre opções de diagnóstico usando métodos de imagem. Antagonistas potentes já foram sintetizados e radiomarcados. O objetivo é usar a tomografia por emissão de pósitrons (PET) para visualizar e investigar doenças neurodegenerativas nas quais os receptores NMDA são superativados in vivo (34, 35).
Agonista parcial acamprosato
Já existem princípios ativos aprovados com afinidade ao receptor NMDA. Este é, por exemplo, o modulador de glutamato acamprosato, que é usado para prevenir recaídas em pacientes dependentes de álcool. Diz-se que o acamprosato tem um efeito antidesejo, de modo que o paciente não tem mais um desejo insaciável pela substância viciante (36).
O uso crônico de grandes quantidades de álcool durante um longo período de tempo leva à regulação positiva dos receptores NMDA (37). Se a dose usual de álcool falhar durante a abstinência, as sinapses downstream são superexcitadas, combinadas com o desejo de beber álcool novamente. O acamprosato liga-se ao canal do receptor NMDA e atua como um co-agonista parcial. Em baixas concentrações com baixa atividade do receptor NMDA, aumenta a atividade do receptor NMDA, mas em altas concentrações com alta atividade do receptor, diminui a atividade e, portanto, neutraliza a excitação excessiva e o desejo (38). Isso também evita os efeitos neurotóxicos causados pela superativação do receptor NMDA e o excesso de cálcio associado.
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O influxopode ser acionado.
Este efeito do acamprosato protege contra a degeneração das células nervosas desencadeada pela forte excitação glutamatérgica durante a abstinência. Um efeito neuroprotetor também foi demonstrado em modelos animais após um acidente vascular cerebral (39).
Os dados clínicos, no entanto, falam contra o acamprosato como uma substância anti-desejo. Vários estudos não puderam provar qualquer vantagem sobre o placebo. Os pré-requisitos para o melhor benefício marginal demonstrado em outros estudos foram o acompanhamento da psicoterapia e um alto nível de motivação por parte dos pacientes de abstinência (40).
O antiepiléptico felbamato (por exemplo, Taloxa
®
), usado na síndrome de Lennox-Gastaut, interage com o receptor NMDA. Um modo duplo de ação está sendo discutido: uma redução na neurotransmissão excitatória e um aumento na transmissão GABAérgica de impulsos (41). O mecanismo de ação exato ainda não foi esclarecido (42). /
Referências dos autores
